Con l'avvento di agenti senolitici in grado di rimuovere selettivamente le cellule senescenti nei tessuti “invecchiati”, la percezione delle malattie associate all'età è cambiata dall'essere un fenomeno inevitabile a un fenomeno prevenibile della vita umana. La presente invenzione si inserisce in questa tematica di ricerca con la identificazione di molecole a potenziale attività pro-apoptotica, ovvero ad attività senolitica. L’approccio computazionale prescelto si basa sulla integrazione di approcci di virtual screening ligand-based e structure-based. I saggi in vitro sono stati realizzati mettendo a punto un modello di senescenza mediante passaggi seriali di cellule umane primarie di polmone fetale IMR90. In particolare, 14 molecole identificate dal virtual screening hanno rivelato una maggiore, minore o assente attività pro-apoptotica nei confronti di cellule senescenti e nessun effetto in popolazioni cellulari a più basso numero di passaggi. Di questa serie, due molecole hanno rivelato una spiccata capacità senolitica in vitro, riducendo di circa il 50% la popolazione senescente nelle prime 48 ore di esposizione al composto. I composti sono attualmente in valutazione per la loro efficacia in vivo in un modello di topo invecchiato oltre 24 mesi.
Le molecole in oggetto rientrano nel campo dei senolitici, ovvero composti che uccidono le cellule senescenti all’interno di organismi viventi. Sono noti in letteratura altri agenti senolitici che condividono il possibile bersaglio molecolare delle molecole considerate in questa invenzione, ovvero la Heat shock protein 90 (HSP90). Le molecole da noi identificate come potenziali farmaci senolitici hanno il vantaggio di promuovere selettivamente la morte programmata (apoptosi) e l’inibizione del potenziale replicativo nel modello di senescenza cellulare adottato. Inoltre hanno mostrato una ridotta tossicità se confrontate con composti noti, sempre in modelli in vitro. Abbiamo cominciato gli studi in vivo e presto avremo informazioni circa la tossicità e l’efficacia dei composti di interesse in un modello di invecchiamento realizzato in topo.
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