Il docking dinamico virtuale, effettuato nel lab MOLBD3 dellʼIstituto di Biofisica, consente lʼidentificazione di nuovi farmaci attraverso le informazioni strutturali che derivano dallo studio di proteine bersaglio, responsabili di alcune patologie umane. In particolare, effettuiamo screening di farmaci o piccole molecole (librerie commerciali/proprie) contro siti proteici noti, cavità superficiali, superfici di interazioni proteina-proteina (fixed/rigid hotspots) o stati di transizione strutturale (dynamic hotspots). L’individuazione di hotspot avviene attraverso analisi strutturale e simulazioni di dinamica molecolare. Gli approcci high throughput (HT) presentano un grande potenziale poiché basati su unʼelevata capacità di calcolo. In questo contesto, le nostre competenze supervisionano le modalità di calcolo e supportano lʼinterpretazione della grande quantità di dati HT, indirizzando la ricerca in maniera più focalizzata. Questo approccio permette di mappare lo spazio delle configurazioni delle regioni proteiche bersaglio, ampliando in maniera significativa le possibilità di identificare farmaci efficaci.
L’aspetto innovativo risiede nello studio delle dinamiche delle proteine legate al loro funzionamento. Si considerano come superfici target, non solo la struttura media di una proteina (ottenibile con diversi metodi sperimentali) ma anche siti e cavità transienti, che coinvolgono stati di folding intermedi o transizioni conformazionali individuabili mediante dinamica molecolare. Poiché i folding intermedi esistono per tempi brevi, possono essere difficili da studiare sperimentalmente. Attraverso algoritmi avanzati e simulazioni computazionali si può modellare la traiettoria di folding di una proteina e identificare forme transienti che potrebbero legarsi a nuovi farmaci con alta affinità/specificità. In contesti biologici con risoluzione a singola molecola, dove copie di una stessa proteina sono in numero minore e si trovano immerse in un contesto complesso di macromolecole, gli stati transienti potrebbero giocare un ruolo più importante di quanto ipotizzato. Questo approccio fornisce la possibilità di trasformare in bersagli farmacologici quelle proteine che potrebbero essere difficili da colpire farmacologicamente con metodi ordinari.